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          如何成為一名偉大的藥物化學家?

          2018-10-08

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          如何才能成為一名偉大的藥物化學家?這是資深藥物化學家Mark A. Murcko博士今年5月在J. Med. Chem. 上發表的一篇評論文章。Mark A. Murcko博士早年畢業于耶魯大學,曾成功推動了7個藥物上市,適應癥包括青光眼、HIV、HCV和囊性纖維化。他曾在默沙東、Vertex等多家制藥公司任職,目前是Relay Therapeutics公司的創始人兼CSO。他的職業生涯中可以說是閱人無數,其中不乏偉大的藥物化學家。Mark A. Murcko在這篇評論文章里,結合自己的觀察和經歷,按照“通用”和“專業”兩個分類,總結了多條偉大藥物化學家的特質,希望能給有志于藥物化學領域的年輕人一些啟發。

          通用特質

          通用特質更像是一本“成功者手冊”,包括:


          • 求知欲強,持續學習
          • 集中注意力在重點問題
          • 注重實用主義
          • 不但看重數據,而且還經常質疑數據
          • 注重細節
          • 做事總是充滿緊迫感,總想尋找到下一個突破
          • 意識到偉大的科學發現隨時都會出現
          • 悟性很高,經常創造新技術
          • 挑戰假設和教條主義
          • 對工作充滿熱情
          • 正視自己的無知,深諳“知之為知之,不知為不知”
          • 面對失敗,百折不撓
          • 擅于溝通
          • 擁有超高的情商
          • 甘當“無名英雄”
          • 樂于向他人學習,也樂于指導他人

          具有這16項特質的人,無論在哪個行業都可以成為佼佼者。

          專業特質

          1. 總是想著目標產品需要哪些特性

          立項之初,偉大的藥物化學家就有一個明確的“目標產品概況”(target product profile, TPP),即設計的分子必須要實現哪些特性才能在臨床上有意義。清晰的TPP能夠讓他們有一種很好的感覺,決定一個分子何時在各個方面都“足夠好”,可以推進到下一階段。他們也知道TPP與靶點的生物學信息、可能的患者群體以及市場競爭都有關。舉個例子,Vertex Pharmaceuticals公司在設計丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑時,決定尋找優先分布到肝臟的化合物,因為該器官是HCV復制的主要部位。有意識地優化化合物的分布,可降低藥物毒性,他們最終開發出了抗丙肝的明星藥物特拉匹韋(telaprevir)。

          2. 追求創造性的藥物設計

          他們經常提出新穎的想法,有時是出乎意料的神來之筆,充滿創意。如Merck-Frosst 的組織蛋白酶K項目,用三氟乙胺基團作為酰胺的電子等排體避免水解,使化合物L-873724可以口服給藥,避免富集于溶酶體中,并在恒河猴骨吸收模型中表現搶眼。

          HIV-1蛋白酶抑制劑,通過抑制HIV蛋白酶的活性使HIV-1在被感染的細胞中產生不成熟的、無感染性的病毒顆粒,最終達到使病毒不能正常裝配和抑制病毒復制的目的。與擬肽類競爭性抑制劑截然不同,研究者通過對HIV蛋白酶與抑制劑復合物的晶體結構進行分析,設計了一種與酶活性中心相契合的7元環脲的結構。HIV蛋白酶是由兩條肽鏈組成的同質二聚體,具有C2對稱性,這類化合物也有C2對稱性,如化合物DMP-450(mozenavir),恰好結合到HIV蛋白酶二聚體上,如下圖所示。

          此外,還有將硼元素引入到藥物設計中的含硼藥物,如bortezomib、ixazomibavaborole等。

          3. 管理化合物的性質

          偉大的藥物化學家目光不局限在藥效上面,而是放眼藥物的整個特征。與此同時,他們也不拘泥于各種規則,通過實驗數據來改進化合物的參數,如分子量大小、結構復雜度、親脂性等。如果在正確的方向優化,看上去不能成藥的活性化合物也可能會帶來驚喜。

          HCV編碼至少10種成熟蛋白,而非結構蛋白5ANS5A)是其重要蛋白之一,也是抗丙肝藥物的重要靶點。藥物化學家找到的候選化合物卻有些“反常規”,分子量高達750-900,logP8,這讓不少制藥公司有些躊躇。但是,還是有一些團隊勇于面對挑戰,通過優化結構,成功使藥物上市,如達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)等。

          4. 考慮三維空間結構

          隨著各種技術的發展,藥物設計人員現在可以方便獲得蛋白結構。不過就算暫時沒有,藥物化學家也一直在腦海中以三維空間的形式構想化合物的結構,它們看起來怎么樣,在水中如何,在脂質中又如何?細胞外和細胞內有沒有差別?結合靶點之后與游離狀態相比有沒有變化?如此等等。

          5. 準備好“Plan B”

          世事難料,藥物研發是個系統工程,藥代動力學、藥物毒性、化合物合成、藥物生產、知識產權等任何一個環節出現問題,都會造成嚴重后果。有個高質量的、全新結構的備選化合物,無疑是最好的應急方案。例如,在Relay Therapeutics創辦之初,團隊成員有意識地著手發現多種不同類型的化學結構,原因有三:最大化獲得具有良好生物利用度分子的機會;能夠更廣泛地保護他們的工作;驗證他們正在構建的藥物發現平臺。在第一年內,Relay的團隊就發現了十多個具有納摩爾級生物活性的化合物,使團隊能夠迅速轉向臨床開發。

          6. 不為知識產權問題焦慮

          藥物化學家肯定注重專利,有時多個公司針對“熱門靶點”一窩蜂式的上馬項目,會導致藥物發現都圍繞著同類分子開展,專利的同質化競爭嚴重。但別忘了“化學空間”非常廣大,科研人員足以跳出已有專利限制,發現其他藥物分子。針對同一靶點的藥物分子有時會有很多,特別是一些跟風而上的藥物,它們大部分具有共性結構,但藥物化學家依然可以保留自己的特色,在“化學空間”中找到獨特的“角落”,通過目標性地優化,使每個分子都具有其獨特的優勢。

          7. 不輕言放棄已驗證靶點

          藥物化學家知道經過驗證的藥物靶點非常難得,值得為此付出艱苦努力。即便競爭激烈挑戰巨大,他們依然能夠披荊斬棘地推進候選藥物,優化已有藥物或者不屈不撓的尋找新藥物。特別是在傳染病領域,經過驗證的靶點眾多,例如HIV-1蛋白酶、HIV-1整合酶和HCV NS5A。

          傳染病領域之外,也有不少成功案例。原先靈葆雅的抗血小板新藥沃拉帕沙(vorapaxar),以1990年代中期發現的非肽類拮抗劑天然產物himbacine為起點,團隊完成了很多史詩級別合成工作。但第一代化合物引起細胞色素CYP還原,第二代化合物發現在猴子試驗中累積,他們一直不放棄,直到發現第三代候選藥物SCH-530348(vorapaxar)。但是苦難未到此終止,2011年3期臨床的出血事件導致上市計劃擱淺。但團隊仍未放棄,研究發現該化合物在心臟病、中風及周邊動脈疾病等的應用,并終于在2014年獲批,凝血酶受體拮抗劑沃拉帕沙成為新一類抗血小板藥。

          還有一個案例,默沙東開發的抗青光眼藥物多佐胺(dorzolamide)??蒲腥藛T早在1950s就知道口服碳酸酐酶抑制劑(CAI)可以降低眼內壓和治療青光眼,但不少人認為外用局部給藥不可能成功。默沙東的科研人員不信這個邪,經過十年多的努力,成功上市了兩個滴眼劑Trusopt和Timoptic。

          8. 深入理解疾病生物學

          藥物化學家必須深入理解疾病生物學,知道藥物候選分子上調或下調靶點蛋白會怎樣影響疾病進程,也了解相關的細胞生物學及藥理學實驗的原理。因為相關生物學實驗反饋的結構-活性數據,所以必須要能夠反應實際的人體疾病生物學,一旦出錯將會給后續工作帶來無窮無盡的麻煩。但藥物化學家如果對疾病生物學以及生物學實驗的原理一無所知,就無法判斷
          9. 對下一步計劃胸有成竹

          高產藥物化學家思路清晰,他們整合各種信息并作出決策。在這個過程中,他們包容地看待多種模型、假說和設計理念,樂于進行嘗試和接受任何有益建議。
          以Vertex的抗流感項目為例。研究從MDCK細胞的表型篩選開始,這種細胞實驗對早期化學研究提供了強大的工具,研究團隊迅速得到了具有亞微摩爾級藥效的化合物,并且保持了合適的理化性質和化學多樣性。這種工具促進了激活作用機制的研究,確認了化合物可通過抑制特定RNA的來抵御幾種不同的甲型流感病毒。接下來,通過反向遺傳學確定了作用靶點是RNP聚合酶復合物的PB2區。接著通過基于結構的藥物設計理念,利用晶體學數據優化得到了VX-787這個化合物,目前已由Janssen Pharmaceuticals推進到3期臨床試驗中。在研發過程的表型篩選和基于結構的藥物設計階段,藥物研發團隊清楚地知道他們需要什么樣的化合物,并知道如何最好地利用已有數據來做決定。

          10. 不害怕復雜的化學合成

          藥物化學家在設計分子時常會避免不必要的復雜結構,但有時為了追求活性最好的分子也值得面對合成挑戰,最有趣的化合物往往最難合成?;瘜W合成不是一件商品,合成簡單的分子誰都會,但只合成目標分子,無其他副產物,還是需要相當的技術和經驗積累。隨著新催化劑、DNA編碼化合物庫、高通量優化反應條件、流動化學等技術進展,化學合成已不再是主要障礙,大型藥企也不乏合成高手。一個例子是來自海洋天然產物的抗腫瘤藥物Halaven,它有19個手性中心,由Eisai的小組通過62步反應合成出來,供給臨床研究。

          11. 重復利用任何可以重復利用的東西

          正如俗語所說“Great artists steal”。藥物化學家會重復利用整個分子、骨架、官能團、合成方法、動物模型等等不足為怪,他們為了創造出新藥,可以“無所不用其極”。Vertex公司的Pralnacasan是口服IL1β轉換酶(ICE,或caspase-1)抑制劑,它和同時期Sterling-Winthrop公司的化合物具有相同的骨架結構pyridazinodiazepines。早在1994年Vertex制藥公司解析了ICE和四肽醛抑制劑晶體結構,發現其活性部位與糜蛋白酶折疊蛋白類似,而這兩種蛋白千差萬別,ICE抑制劑同樣可以作用于糜蛋白酶家族的絲氨酸蛋白酶,于是Vertex的藥物化學家將目光轉移至絲氨酸蛋白酶抑制劑的類肽結構骨架如pyridazinodiazepines來開發新藥,由此得到VX-740(pralnacasan),并推入到2期臨床試驗治療類風濕性關節炎。

          12. 熟悉藥物發現史

          他們從藥物發現的歷程中吸取經驗和教訓,并樂于與其他同行交流。
          雖然這12項建議多來自Mark A. Murcko博士的經驗總結,并沒有借用當下流行的大數據分析、人工智能等等,但這并不妨礙我們去學習這些成功的經驗,說不定受到其中某條的啟發,哪天就有哪個藥物成功上市了呢?
          What Makes a Great Medicinal Chemist? A Personal Perspective
          J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01445


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